PNAS│中山眼科中心迟玮/胡友金团队发现Vogt-小柳原田综合征患者新的致病性单核细胞亚群及分子诊断标志物

近日，中山大学中山眼科中心迟玮作为通讯作者、胡友金作为第一作者合作开展研究，在自身免疫性葡萄膜炎的发病机制和精准诊疗领域发现Vogt-小柳原田综合征患者新的致病性单核细胞亚群及分子诊断标志物。2020年9月28日，该研究论文“Genetic landscape and autoimmunity of monocytes in developing Vogt-Koyanagi-Harada disease”以research article形式在线发表于国际著名期刊Proc Natl Acad Sci U S A（最新影响因子：9.412，五年影响因子：10.62）上。

Vogt-小柳原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, VKH）是亚洲人最常见的自身免疫性葡萄膜炎类型，好发于青壮年、起病急剧、双眼视力损害严重，伴有神经系统、听力系统、皮肤毛发等多器官的损害。由于疾病反复发作，常造成患者双眼严重的不可逆视力丧失、甚至盲目。该疾病早期诊断治疗效果好，但因临床表现复杂且缺乏特异性的诊断标志物，极易误诊而延误最佳治疗时机、造成永久的视力损害。并且，VKH综合征的发病机制目前尚不明确，缺乏明确的治疗靶点和特异性治疗药物。因此，深入研究VKH综合征的发病机制、建立分子诊断标志物、确定治疗靶点对此类患者的治疗非常关键，我们的研究围绕着VKH综合征的精准诊治开展了深入研究。

我们首次对VKH综合征患者的单核细胞进行精细的单核细胞分群，这也是首篇关于人类自身免疫性疾病患者的新的细胞分群报道。我们发现了两群未报道过的新单核细胞亚群，并将其命名为pro-inflammatory-和HLA-单核细胞亚群，并确证pro-inflammatory单核细胞亚群具有重要的致病作用。我们还发现了pro-inflammatory亚群特异性表达的泛素样蛋白ISG15是对VKH综合征具有诊断价值的特征性分子标志物，在VKH活动期患者中特异性表达；并且相较于OCT、FFA等临床检查方法，ISG15可以更精准的预测治疗后体内的免疫炎症活动程度，精准指导治疗方案的选择，避免了大剂量激素的长期使用。ISG15的发现填补了此类疾病无特异性诊断标志物的空白，避免了众多患者因误诊而带来的终身视力损害。靶向pro-inflammatory单核细胞亚群的治疗，为葡萄膜炎的治疗找到新的方向。

传统上单核细胞分为经典型、非经典型和中间型三类。我们首次将对人类单细胞进行精细分群将人单核细胞根据其特异性分子标志物分为6个细胞亚群，并根据其功能命名为S100A12、HLA、CD16、Pro-inflammatory、Megakaryocyte-like和NK-like单核细胞亚群，并发现了两群未报道过的亚群。我们的研究表明S100A12 Mono是单核细胞中最大的亚群；HLA Mono主要表达各种人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）；CD16 Mono其实对应的是非经典型单核细胞，显著表达FCGR3A/CD16，Pro-inflammatory Mono显著表达白细胞介素（IL-1B）,趋化因子（CCL3、CCL4）等与炎症密切相关的分子；Megakaryocyte-like Mono的分子marker与巨核细胞十分类似（PPBP、PF4），但又同时高表达CD14等单核细胞特征性分子marker，因此将其定义为巨核细胞样单核细胞；NK-like Mono是一类很小的单核细胞亚群，数量最少，主要表达与NK细胞类似的分子标志物。

接下来我们对各单核细胞亚群进行了功能分析，发现Pro-inflammatory 亚群与VKH疾病的眼内炎症相关，具有致病性。

我们对Pro-inflammatory Mono进一步做了深入的研究，发现了该亚群高表达的泛素样蛋白ISG15可以作为急性期VKH综合征的早期分子诊断标志物，比FFA和OCT更精确的诊断患者体内的炎症活动状态和对药物反应。为疾病的早期诊断和精准治疗提供确切的方法。

ISG15对于VKH疾病活动状态有明显的提示作用

中山大学中山眼科中心为第一单位，迟玮教授为本文通讯作者，胡友金教授、胡译心博士和肖玉华为本文的并列第一作者。该项目研究同时得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和广州市科技项目的支持。

论文链接

https://www.pnas.org/content/early/2020/09/25/2002476117